El primer desembarco de los españoles en las costas del actual Ecuador se produjo en 1526, al mando de Bartolomé Ruiz. A partir de 1532, los conquistadores españoles, dirigidos por Sebastián de Benalcázar y Francisco Pizarro, dieron muerte al jefe inca Atahualpa y a su lugarteniente Rumiñahui para controlar todo el territorio que había constituido este vasto Imperio. En nombre de la Corona española, el 1 de diciembre de 1540 Francisco Pizarro nombró gobernador de Quito a su hermano Gonzalo Pizarro. Poco tiempo después, Francisco era asesinado y Gonzalo encabezaba la rebelión de los encomenderos, descontentos por la promulgación de las Leyes Nuevas que restringían sus privilegios. Su gobierno rebelde duró hasta 1548, año en que fue vencido por las tropas españolas en la batalla de Xaquixahuana, en el sur de la sierra peruana, tras la cual fue decapitado. Después de la conquista, el territorio que hoy ocupa Ecuador pasó a formar parte del virreinato del Perú. En 1563, por cédula real, se creó la Real Audiencia de Quito, que disfrutó de bastante autonomía. De 1717 a 1723, y a partir 1740, la Real Audiencia dependió del virreinato de Nueva Granada, con sede en Santa Fé de Bogotá. La primera sublevación independentista contra España tuvo lugar en 1809 con la constitución en Quito de la primera junta de gobierno que sustituyó al presidente de la Audiencia: la Junta Suprema, presidida por Juan Pío de Montúfar. Sin embargo, este primer movimiento emancipador fue reprimido por las tropas realistas de Toribio Montes. La victoria final no llegaría sino hasta 1820 con la derrota de los españoles en Guayaquil y la posterior batalla de Pichincha (1822), durante las cuales el ejército dirigido por el general Antonio José de Sucre, lugarteniente de Simón Bolívar, completó la independencia. En 1822, Bolívar y José de San Martín acordaron en Guayaquil la integración del Ecuador en la República de la Gran Colombia, república creada por Bolívar en 1819 que comprendía los territorios de Venezuela y Nueva Granada.

En 1830, tras la separación de Venezuela de la Gran Colombia, se acuerda la constitución del Ecuador como república independiente. El primer presidente de la nueva república fue el General Juan José Flores, héroe de las guerras de independencia y representante de la clase conservadora y aristocrática de Quito. En 1833 estalló una guerra civil entre los conservadores de Quito y los liberales de Guayaquil, el primero de una larga serie de enfrentamientos entre las dos facciones que tuvieron como consecuencia la toma del poder por parte de tres destacados dictadores de la historia ecuatoriana: Juan José Flores, Gabriel García Moreno —dirigente del Partido Conservador— y Eloy Alfaro, del Partido Liberal Radical. En medio de la lucha que sostuvieron los tres por el poder, se sitúa el periodo de presidencia del general José María Urbina, quien abolió la esclavitud en 1853. El presidente Alfaro, durante su segundo periodo de gobierno (1906-1911), introdujo una nueva Constitución de carácter liberal, dio un impulso muy importante a la construcción y desarrollo del ferrocarril, y estableció la enseñanza laica y gratuita. Alfaro fue depuesto y asesinado en 1912, y Leónidas Plaza accedió a un segundo mandato presidencial consolidando la hegemonía de la llamada ‘plutocracia liberal’. La economía de exportación se expandió y concluyó la construcción del ferrocarril Guayaquil-Quito. Ecuador apoyó a Estados Unidos en la II Guerra Mundial contra las potencias del Eje. En el desarrollo político interno, el final de la guerra coincidió con el declive de la influencia liberal. En 1944, el presidente liberal Carlos Alberto Arroyo del Río, antiguo presidente del Congreso Nacional, renunció al cargo como consecuencia de un movimiento revolucionario encabezado por el ex-presidente José María Velasco Ibarra, que había gobernado el país entre 1934 y 1935, y que en esta ocasión recibió el apoyo de la facción conservadora. El 31 de diciembre de 1945 se promulgó una nueva Constitución que se mantuvo en vigor hasta 1967. En 1947 Velasco Ibarra fue depuesto de su segundo mandato por un grupo militar que fue apartado del poder por el movimiento revolucionario que instaló a Carlos Julio Arosemena Tola como presidente provisional. En 1948, Galo Plaza Lasso, antiguo embajador en Estados Unidos, fue elegido presidente. A principios de aquel año, Ecuador había acudido a la IX Conferencia Interamericana celebrada en la ciudad colombiana de Bogotá para firmar la carta de la Organización de Estados Americanos (OEA). Un viejo litigio fronterizo con Perú, avivado en 1940 con la invasión por parte de los peruanos de la provincia ecuatoriana de El Oro, que terminó con la cesión a Perú de casi la mitad del territorio del Ecuador, afloró de nuevo en 1950. En ambos casos el problema se había sometido a arbitraje internacional: en 1942 se firmó en Río de Janeiro un acuerdo entre Perú y Ecuador, garantizado por Argentina, Brasil, Chile y Estados Unidos. Ecuador sostenía que en 1942 había adjudicado a Perú más territorio que la zona en disputa. En 1950 Ecuador anuló los acuerdos de 1942, un conflicto que volvería a estallar en 1995, 45 años después.